Boletín |

Desde hace 15 años, el Dr. Cardona ha centrado sus estudios en la infección por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) y ha desarrollado la hipótesis dinámica de la infección tuberculosa, capaz de explicar por qué el bacilo de Koch persiste en el cuerpo humano, ya que implica una continua reinfección de los tejidos. Ésta puede abrir el campo a nuevas herramientas de salud que den una respuesta adecuada a los retos de esta enfermedad milenaria que mata a 1,8 millones de personas cada año.

¿Cuáles son las principales diferencias entre la teoría tradicional de la infección latente por tuberculosis (TB) y la que ha desarrollado junto con su equipo?
La teoría tradicional considera un escenario totalmente estático en que el bacilo se convierte en latente y permanece durante años en el interior de una lesión, igualmente estática. Presumiblemente, aprovechando un episodio de inmunodepresión del sujeto infectado, este bacilo es capaz de resucitar y destruir la lesión que lo encapsula, para generar una lesión cavitada* y con ello la TB activa.

Por el contrario, la hipótesis defendida por nuestro equipo integra varios elementos fisiológicos tanto del huésped (el ser humano) como del bacilo que se han podido ir demostrando. Está la tendencia a la curación de todas las lesiones; el drenaje constante de los bacilos desde las lesiones a los espacios alveolares; o el mismo mecanismo de acción de la isoniazida, el tratamiento estándar de la infección latente, que tan solo es efectiva contra los bacilos en crecimiento activo y por tanto no funcionaría si el bacilo estuviera encapsulado dentro de una lesión estática.

Brevemente, nuestra teoría integra el hecho que tras la respuesta inmune los bacilos que se convierten en latentes dentro de la lesión granulomatosa*, son drenados hacia el espacio alveolar para ser finalmente evacuados con el fluido alveolar hacia el tracto gastrointestinal. Interesantemente, en este proceso hay un pequeño resquicio: el fluido alveolar también es el origen de los aerosoles generados con la inhalación de aire desde el exterior. Este proceso hace posible que los bacilos latentes reinfecten de nuevo el parénquima* pulmonar y que por tanto perpetúen el proceso. Este ciclo vital se ve favorecido por el hecho que la respuesta inmune generada contra M. tuberculosis es básicamente de tipo celular. Este hecho siempre deja un resquicio a los bacilos para multiplicarse antes de que el sistema inmune se dé cuenta que está invadiendo de nuevo el pulmón.

Finalmente, esta teoría también permite explicar porqué un tratamiento limitado en el tiempo (relativamente, puesto que es de nueve meses) tiene éxito, teniendo en cuenta que la isoniazida sólo es activa contra el bacilo en crecimiento activo. De ser verdad la teoría tradicional, este fármaco no tendría eficacia: se debería administrar durante toda la vida del individuo infectado, simplemente esperando a que el bacilo reactivara su crecimiento. Con la hipótesis dinámica, este tratamiento tiene sentido, puesto que permite el drenaje de los bacilos latentes, impidiendo el proceso de reactivación del crecimiento, y por tanto el de inducir constantemente nuevas lesiones, que es la base de la permanencia del bacilo en los pacientes con infección latente.

¿Qué sospechas le llevaron a trabajar en el desarrollo de una nueva hipótesis?
Hace diez años que observamos en el modelo de TB experimental en el ratón que tras la inducción de la inmunidad se generaban macrófagos espumosos* en el interior de los granulomas. Estas células se acumulaban en los espacios alveolares, alrededor de los granulomas. La aparición de estas células se relaciona con procesos inflamatorios crónicos que generan destrucción celular. Al entrar nuevos macrófagos y fagocitar* los restos celulares, van acumulando los lípidos de los restos de membranas, y con ello se van acumulando “gotas” de lípidos en su citoplasma. De esta manera, estas células van perdiendo sus propiedades fagocitícas y son drenadas hacia el espacio alveolar. En definitiva, son verdaderos “barrenderos” del pulmón. Pensad que para poder respirar, el pulmón sufre la entrada de muchos productos tóxicos ¡Mucha porquería! La acción limpiadora de los macrófagos es por tanto muy importante.

Pero lo que nos llamó la atención es el hecho que dentro de estas células, entre los cuerpos lipídicos, también se encontraban bacilos que no se multiplicaban, que estaban en fase latente ¡Éste fue el gran hallazgo! El granuloma no era la “fortaleza” que encapsulaba a los bacilos, tal como se suponía, ¡si no que había un proceso de drenaje constante, de escape de los bacilos!

¿Cómo ha acogido el resto de comunidad científica su propuesta de cambio de modelo?
La verdad es que desde un inicio, la teoría se ha acogido muy bien. Incorpora muchos conocimientos sólidos tanto de la fisiología humana como bacteriana, que la hacen muy robusta. Sin embargo, hasta que no se demuestre en humanos, no será definitiva. ¡En ello estamos!

¿Cómo está la investigación a estas alturas? ¿Cree que habrá resultados en breve?
Los resultados que tenemos actualmente en el modelo de minicerdo - que tiene una estructura pulmonar muy similar a la humana- confirman la evolución predicha en el modelo de ratón y de cobaya. Estas experiencias han permitido iniciar un ensayo clínico en personas humanas, para valorar la presencia de estas pequeñas lesiones, no observables en las radiografías de tórax y que por tanto pasan totalmente desapercibidas y asintomáticas en los pacientes infectados. En este ensayo, realizado con tomografías torácicas de alta resolución, se confirma el hecho que estos pacientes tienen estas lesiones de pequeño tamaño, que ya observamos en el modelo del minicerdo. Ahora tan solo cabe demostrar en una gran muestra que estas lesiones van desapareciendo y que otras nuevas se van generando con el tiempo. ¡Éste será un resultado muy definitivo!

De poderse demostrar, ¿qué implicaría la teoría dinámica en el desarrollo de nuevas herramientas para la TB?
La teoría dinámica permite ya ahora mismo tener una diana terapéutica clara. Si consideramos la teoría antigua, ¡el tratamiento de la infección latente sería imposible! ¿Cómo atacar un bacilo latente, metabólicamente poco activo, y además encerrado en una lesión antigua? ¡Imposible! Con nuestra teoría, el bacilo muestra su vulnerabilidad, muestra que puede ser destruido.

De hecho, esta vulnerabilidad, fue el origen de la terapia con la vacuna RUTI ®, que combina un tratamiento quimioterápico* de corta duración (un mes) con la inoculación de esta vacuna. La candidata está diseñada para generar una respuesta poliantigénica, que permite identificar al bacilo latente en su camino hacia la reinfección del pulmón.

¿Cómo cree que debería abordarse la TB actualmente? ¿Qué estrategias cree que pueden ser más eficientes en el contexto actual?
Tal como he indicado, el futuro del tratamiento tanto de la infección latente como de la tuberculosis activa, pasará por la combinación del uso de quimioterápicos capaces de actuar en la fase lag del crecimiento bacilar -entre la fase de latencia y del crecimiento activo- con la utilización de vacunas terapéuticas, que compensen la inmunodepresión local generada con el uso de estos quimioterápicos.

Glosario:
* Cavitada: Formación patológica de cavidades en un tejido u órgano.
* Granulomatosa: que tiene el aspecto de un granuloma, es decir, conjunto organizado y compacto de fagocitos mononucleares maduros (macrófagos y células epiteloides) que pueden ir acompañado de necrosis o de infiltrados de otros leucocitos inflamatorios.
* Parénquima: Tejido de los órganos glandulares.
* Macrófagos espumosos: Célula del tejido conectivo capaz de fagocitar (comer) partículas mayores.  
*Fagocitar: El término “célula fagocítica” es un término general utilizado para describir a cualquier glóbulo blanco que pueda “fagocitar” o ingerir, microorganismos. En general, existen dos categorías principales de células fagocíticas, o fagocitos; 1) leucocitos polimorfonucleares (también llamados neutrófilos o granulocitos) y 2) fagocitos mononucleares (llamados también monocitos cuando se encuentran en la sangre y macrófagos cuando se encuentran en tejidos).
* Quimioterápico: Método curativo de las enfermedades, especialmente de las infecciosas, por medio de productos químicos.

Pere-Joan Cardona es Doctor en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona, Especialista en Microbiología Clínica, Profesor asociado del Departamento de Genética y Microbiología de la Universidad Autónoma de Barcelona y Jefe de la Unidad de Tuberculosis Experimental del Institut Germans Trias i Pujol.